SMYD3 regula la susceptibilidad a la quimioterapia en el cáncer de pulmón de células pequeñas

El pronóstico del cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) sigue siendo desfavorable porque los pacientes desarrollan rápidamente resistencia a la quimioterapia convencional, sin opciones de tratamiento alternativas. El trabajo, publicado en la revista Cancer Discovery, muestra un nuevo mecanismo de resistencia a los agentes alquilantes en SCLC, que involucra a la metiltransferasa SMYD3. Su inhibición vuelve a sensibilizar a los SCLC y promueve una respuesta sostenida a las quimioterapias alquilantes.

El cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) es la forma más agresiva de cáncer de pulmón, con una supervivencia extremadamente baja, opciones de tratamiento limitadas y desarrollo rápido de resistencia a los medicamentos.

© Nicolás Reynoird

Después de una pantalla celular destinada a identificar los inhibidores que sensibilizan el SCLC a la quimioterapia, los científicos descubrieron que la lisina (L-lisina es uno de los 20 aminoácidos más comunes que forman las proteínas. Es…) la metiltransferasa SMYD3 es un regulador importante de la tolerancia del SCLC a la quimioterapia (La quimioterapia es el uso de ciertas sustancias químicas para tratar una enfermedad….) por alquilación. Muestran que SMYD3 afecta la reparación del daño en el ADN creado por los agentes alquilantes, al mejorar la efectividad del complejo ASCC responsable de esta reparación. Funcionalmente, SMYD3 metila la proteína (Una proteína es una macromolécula biológica compuesta por una o más…) ligasa RNF113A, cuya función es reclutar el complejo ASCC para alquilar el daño del ADN. La metilación de RNF113A impide su asociación con la fosfatasa PP4, normalmente responsable de su inactivación.

Por lo tanto, en el cáncer de pulmón de células pequeñas que expresa SMYD3 en gran medida, RNF113A no se puede inactivar adecuadamente y, por lo tanto, su actividad se mantiene de manera anormal, lo que mejora la reparación del ADN después de la quimioterapia. Mediante el análisis de xenoinjertos de líneas celulares SCLC, de PDX o mediante el uso de un modelo de ratón SCLC (el término ratón es un nombre vernáculo ambiguo que puede designar, para los francófonos, antes de…) ratones modificados genéticamente sin SMYD3, los científicos muestran que la ausencia o inhibición farmacológica de SMYD3 vuelve a sensibilizar el SCLC a los agentes alquilantes.

Este estudio destaca (La luz son todas las ondas electromagnéticas visibles al ojo…) un nuevo papel oncogénico de la proteína SMYD3 en el cáncer de pulmón, identificador (En informática, llamamos identificadores (también llamados a veces en inglés login) el… ) esta enzima (Una enzima es una molécula (proteína o ARN en el caso de las ribozimas) que permite…) como actor (Un actor es un artista que encarna a un personaje en una película, en una obra de teatro, para…) clave para la sensibilidad del SCLC al daño por alquilación y que justifica un fuerte potencial terapéutico (La terapéutica (del griego therapeuein, curar) es la parte de la medicina que…) para inhibir SMYD3 mejora las respuestas del SCLC a la quimioterapia convencional.

Modelo de participación de la metiltransferasa SMYD3 por metilación de RNF113A en la coordinación de la respuesta de SCLC a la quimioterapia por agentes alquilantes. En SCLC que sobreexpresa SMYD3 (izquierda), la activación de RNF113A conduce a una reparación mejorada del daño de alquilación de ADN por parte del complejo ASCC y, por lo tanto, a una pérdida de sensibilidad del cáncer a la quimioterapia alquilante. La inhibición específica de SMYD3 permite la inactivación de RNF113A por la fosfatasa PP4 y previene la respuesta al daño por alquilación mediada por RNF113A, lo que conduce a una represión sostenida del crecimiento tumoral mediante quimioterapia alquilante (derecha).
© Nicolás Reynoird

Para saber más:
SMYD3 impide la sensibilidad del cáncer de pulmón de células pequeñas al daño por alquilación a través de la diafonía de metilación-fosforilación RNF113A
Valentina Lukinović, Simone Hausmann, Gael S. Roth, Clement Oyeniran, Tanveer Ahmad, Ning Tsao, Joshua (Joshua es el queche de acero de Bernard Moitessier construido en el astillero Meta en Tarare (Rhône) en…) G. Casanova, Florent Chuffart, Ana Morales Benitez, Jessica Vayr, Rebecca Rodell, Marianne Tardif, Pascal WTC Jansen, Yohann Couté, Michiel Vermeulen, Pierre Hainaut, Pawel K. Mazur, Nima Mosammaparast y Nicolas Reynoird. Descubrimiento del cáncer 12 de julio de 2022. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-0205

Laboratorio:
Instituto de Biociencias Avanzadas (CNRS/Inserm/Universidad de Grenoble Alpes). Callejón de los Alpes. 38700 Grenoble.

Contacto:
Nicolas Reynoird – Investigador (Un investigador (fem. researcher) se refiere a una persona cuyo trabajo es hacer…) CNRS (El Centro Nacional de Investigaciones Científicas, más conocido por sus siglas CNRS, es el más grande…) – nicolas .reynoird en univ-grenoble-alpes.fr

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